Hjernerystelse – hvad sker der i hjernen?

Hvad sker der i hjernen ved en hjernerystelse?

Hvad sker der i hjernen når du får hjernerystelse? Det er et komplekst spørgsmål, som vi her vil prøve at besvare. Vi gør opmærksom på at teksten kan være meget svær. Flere steder har vi linket til hjernerystelsesordbogen, hvor du forhåbentlig kan finde ud af hvad de forskellige begreber betyder. 

Akut neurometabolisk kaskade

Ionisk fluks og frigivelse af neurotransmittere

Når mekaniske kræfter påføres hjernen, skabes der en forandring i cellernes normaltilstand. Denne forandring starter en række komplekse biokemiske og neurometaboliske ændringer. Kræfter der strækker og overriver, skaber et hul i cellemembranen, hvilket medfører at kalium inde fra cellen, flyder ud af (kaldet effluks), og der sker derfor en diffus neural depolarisering. Denne depolarisering antages som årsagen til de umiddelbare symptomer der opleves efter skaden.

Depolariseringen medfører at neurotransmittere frigives. Glutaminsyre stimulerer førnævnte kalium-effluks og binder det der hedder N-methyl-D-aspartat (NMDA)-receptorer. Det resulterer i mere depolarisering og skaber en konstant alarmtilstand i systemet (hyperexcabilitet). Forskere har fundet ændringer i glutaminsyrekoncentrationen hos dyr – ændringer der var væk efter få timer. Men det er ikke lykkedes med dette hos mennesker. Derimod er der fundet lavere koncentrationer af glutaminsyre og gamma-amino-butansyre (GABA)-koncentrationer efter både 72 timer og to uger, samt en højere ratio mellem de to, to uger efter skaden. Dette antyder at ændringerne i koncentrationerne er regionsspecifikke og tidsafhængige.1

Når neurotransmitterne frigives finder en ophobning af natrium og kalcium inde i cellen sted – det der også kaldes influks. Samtidig ses celleskader og mitokondriel forringelse, og ikke celledød som ved svære traumatiske hjerneskader. Mutationer i et gen associeret med migræne, korrelerer også med en øget symptomoplevelse – og atleter med en bestemt variation har oplevet forlænget rehabilitering.2 Ved at se på sammenhængen mellem postcommotionelle- og migrænesymptomer, og migrænehistorik, har man indtil videre vurderet at genetik spiller en rolle i den biometaboliske rehabilitering, samt sværhedsgraden og varigheden af symptomer.

Energikrise

Mitokondrierne skal hurtigt møde det øgede cellulære metaboliske krav efter en hjernerystelse, for at opretholde en normaltilstand. Der fremkommer en hypermetabolisk tilstand, altså et større energibehov, og dyremodeller har vist at glykolysen i neuronerne stiger med knap 50 % i den første halve time efter skaden. Dette kan vare ved i seks timer. Denne tilstand efterfølges af en periode på fem til ti dage med relative nedsat glukoseforbrænding (hypometabolisme). Samtidig fremmes en anaerobisk forbrænding, grundet ineffektivt iltforbrug og nedsat blodgennemstrømning i hjernen. Dette giver nedsat ATP-produktion og laktatophobning, hvilket resulterer i et acidisk mikromiljø. Hos mennesker ses et lignende mønster med hyperglykolyse efterfulgt af glukose hypometabolisme. Desuden har både dyre- og humanstudier vist nedgang i metaboliske biomarkører såsom N-acetyl-aspartat (NAA), men man mangler stadig en definitiv sammenhæng.3

Dårlige kognitive præstationer efter gentagne hovedskader indenfor det sårbare hypometabolismevindue er vist i dyrestudier. Det danner også grundlag for second impact syndrome-teorien. Længden på dette vindue kendes dog ikke på nuværende tidspunkt, men praksis med nedsat aktivitetsniveau i tiden bagefter, støttes af evidensen.

Laktat fungerer som alternativt brændstof for hjernen. I rottemodeller har man observeret en neurobeskyttende effekt, hvor det angiveligt bruges i energikrisen efter en hjernerystelse. Men vi ved stadig ikke meget om hjernemetabolismen efter en hjernerystelse, da forandringerne formentlig er komplekse.3

Blodgennemstrømning og neurovaskulære ændringer

Ved svære hjerneskader ses en trefoldig respons (hypo-hyper-hypo) i den cerebrale blodgennemstrømning (CBF), og nogle forskere mener at dette også sker ved hjernerystelse.4 Nylige studier på rotter med moderate hjerneskade, har vist disse hæmodynamiske ændringer, samt en nedgang i global og regional CBF.5 Dette minder om sårbarhedsperioden efter mTBI.3

Et studie fra 2017 viste at blodgennemstrømningen i frontal- og temporallapperne var nedsat. Yderligere så man funktionelle effekter af blodgennemstrømningen i de områder der har med autonom regulering og behandling af følelser at gøre.6 Funktionel MR-studier har vist en korrelation med umiddelbar symptomsværhedsgrad og neurokognitiv testning. Den nuværende forskning peger derfor på variation i CBF-ændringer efter skaden, der er regions- og tidsafhængige og påvirket af strukturelle blodåreændringer. Yderligere kan disse ændringer forblive efter de kliniske symptomer er væk.3

Axonale og cytoskeletale skader

Hvis hovedet hurtigt decelereres, skades neuronet på grund af de linære og rotationelle kræfter der flyttes herover. Dette medfører axonal skade, og selvom det er mere udtalt ved svære traumatiske hjerneskader, finder det også sted ved hjernerystelse. Faktisk har forskningen vist at slagets hastighed, fremfor kræften, bedre forudsiger eventuel axonal skade.

I de seks timer efter skaden, sker en forstyrrelse af den axonale transport og samtidig en ophobning af beta-amyloid forstadieprotein (b-APP). I levende modeller med strækskader, har man desuden fundet axonale bølger og foldninger, samt gennemtrængelighed i axolemmal.3 Kun nogle af disse ændringer er reversible.

Subakut patofysiologi

Vedvarende axonale og cytoskeletale problemer

Når man ser på axonal skade ved at se på førnævnte APP som indeks, ses et skadespeak efter 24 timer. Herefter sker der en gradvis tilbagevende til hvordan det var før skaden. Et dyrestudie har desuden vist forskel på skaderne i den hvide substans ved enkeltstående hjernerystelse kontra gentagne. Desuden har man fundet ophobning af b-APP når man har set på hjernerystelsesramte versus en ikke-rigtig skade.7 Dette blev gjort gennem en specifik måling kaldet fraktionel anisotropi (FA), hvor man så nedgange i corpus callosumhippocampus og capsula eksterna på samme side af hovedet.

En gruppe af børn med mild og moderate TBI viste små ændringer via FA i den hvide substans, men ikke i corpus callosum, hvor børn i stedet viste en forøget FA. Denne midlertidige forøgelse har vist en stærk korrelation med vedvarende symptomer efter hjernerystelse, og menes at skyldes akut hævelse af axonerne.3

Forringet synaptisk plasticitet

Synaptisk remodellering sker hovedsageligt når hjernen udvikles, gennem omlejring af dendritisk torne. Dyrestudier har vist der forekommer ændringer i visse receptorer og interneuroner. Disse ændringer påvirker den normale elektrofysiologi, hukommelse og udviklingsplasticitet hos unge rottemodeller. Andre rottestudier har vist at mTBI-ramte rotter ikke viste de samme anatomiske og kognitive forbedringer i voksenlivet, som de ikke-ramte rotter.3

Langtidspotentiering (LTP) viser sig også at være forringet i to dage efter skaden, og kun delvist rehabiliteret efter syv dage. Faktisk kan LTP være påvirket i 28 dage i hippocampus hos unge hunrotter, sammenlignet med hanrotter.8 Der er også vist et tab af neuroner i hippocampus 28 dage efter en hjernerystelse og svækket LTP. Nyere studier antager at miljøberigede strategier forbedrer hukommelse og nedsætter angst efter mTBI.3 Der er fundet lignende fund vedrørende LTP hos amerikansk fodboldspillere, med en historik med mere end to hjernerystelser. Det menedes at GABA-medieret intracortical hæmninger undertrykkede LTP. Herved kom der langvarig depressionslignende plasticitet og nedsat motorisk læring.9 Begrænset forskning på mennesker viser at der er variable periode med hæmmet neural aktivering og neuroplasticitet efter mTBI, der kan begrænses ved miljømæssige interventioner, såsom fysisk aktivitet.

Neuroinflammation

Neuroinflammation involverer aktiveringen og opreguleringen af mikroglia og inflammatoriske cytokiner,10 og kan medvirke til vedvarende cellulær skade. Hovedårsagen til inflammation i vævet, udover på selve skadesstedet, skyldes formentlig mikroglia og makrofager (MG/M). Det er dog primært ved svær TBI. Cytokinerne IL-1B og IL-6 medierer en neuroinflammatorisk respons, og er primært udtryk efter TBI.11 Herudover øges neuroinflammationen de første døgn, grundet cirkulerede hvide blodceller, der passere den skadede blod-hjerne-barriere (BHB).3

De der havde et forhøjet niveau af den inflammatoriske biomarkør C-reaktivt protein (hsCRP), havde tre måneder efter skaden større risiko for at lide af kognitive forringelser, postcommotionelle symptomer og vedvarende psykologiske problemer. Der er derfor også hypoteser om at et neuroinflammatorisk respons korrelerer med symptomatologien og varigheden. Forskningen er dog på nuværende tidspunkt for sparsom til at bekræfte neuroinflammationens bidrag til prognosen og helbredelsen.3 Men det spiller en vital rolle i patofysiologien, hvilket også fremhæves af et nyligt studie.10

Dysfunktion i blod-hjerne-barrieren

Blod-hjernen-barrieren (BHB) er et indviklet kapillærsystem. Det sørger for at miljøet uden om cellerne er stabilt, ved at regulerer det blod der kommer ind i hjernen. Der er ikke på nuværende tidspunkt molekylære modeller der støtter op om påstanden om ændringer i BHB-permeabiliteten efter en hjernerystelse. Men der er antydninger af ændringer i de proteiner der sidder på cellemembranerne i timerne og dagene efter. Direkte overrivningsskader er efterfulgt af sekundære metaboliske forstyrrelser, heriblandt iskæmihypoxia og vasospasmer; alt sammen noget der kan give vedvarende BHB-dysfunktion.3,12 Nogle dyrestudier har antydet dysfunktionen forsvinder inden for et par timer, mens andre antyder en tidlig fase efter 3-6 timer, efterfugt af endnu en fase 1-3 dage efter skaden. Andre har fundet akut permeabilitet af BHB op til 72 timer efter skaden.3

På skanninger af hjernen, har man set ændringer i BHB efter mild traumatisk hjerneskade. Dette skulle dog være gendannet inden for bare dage til uger. Samlet set er der nok evidens bag påstanden om BHB-dysfunktion efter TBI. Vi har dog stadig en dårlig forståelse af både graden og tidsrammen for forstyrrelsen hos mennesker med mTBI.3

Celledød

Celledød finder ofte sted når TBI ikke er mild, men ved mTBI har dyremodeller kun vist en begrænset celledød.13 Hos mennesker mangler vi stadig forskning, men der er sket fremskridt de senere år, i takt med bedre neuroskanningsteknikker er fremkommet. Man har blandt andet fundet diffust volumentab i hjernen efter en enkelt mTBI efter et år. Her så man også en korrelation mellem atrofi i blandt andet det limbiske system og præstationen i neuropsykiatriske test.14 Derudover har man fundet lavere hippocampus-størrelse efter hjernerystelse i flere studier, foruden mindre thalamus og putamen. Disse ændringer ser imidlertid ud til at være forsvundet efter et år.15 Selvom det ikke tyder på, at hjernerystelse medfører celledød, så har man set ændringer i 87 gener der har med kronisk neuronal degeneration at gøre.16 Fundet er dog kun gjort ved gentagne hjernerystelser – og kun hos gnavere.

Referencer

  1. Yasen A.L. et al., J Neurophysiol 2018, 120:3, 1318–1322, doi: 10.1152/jn.00896.2017Et af de første studier til at undersøge neurtransmitterkoncentrationer in vivo på flere tidspunkter gennem rehabiliteringen. Viste at forskelle i glutaminsyre- og GABA-koncentrationer i hjernen post-mTBI ikke fulgte det mønster der normalt ses i dyrestudier, og konkluderede at forskellene var regionsspecifikke og tidsafhængige.
  2. McDevitt J. Orthop J Sport Med 2016;4:3:2325967116S0007, doi: 10.1177/2325967116S00074. Studiet viste at polymorfismen af CACNAE1-genet i mennesker kan påvirke rehabiliteringstid og symptomvarighed efter commotionelle skader. Giver evidens for genetisk påvirkning og variabilitet i postcommotionel rehabilitering.
  3. Romeu-Meija R. et al., Curr Rev Musculoskelet Med 2019, 12:2, 105-116, doi:10.1007/s12178-019-09536-8
  4. Martin N.A. et al. J Neurosurg 1997, 87:1, 9–19, doi: 10.3171/jns.1997.87.1.0009
  5. Obenaus A. et al. Sci Rep. 2017; 7:1, doi: 10.1038/s41598-017-00161-4Dette studier giver strukturel evidens der måske kan forklare hæmodynamiske ændringer der beskrives efter TBI, ved at demonstrere gennem brugen af nye blodårefarvningsteknikker. Ex-vivo analuyse af post-TBI ratioer viste at der var en reduktion i vaskulært netværk og vaskulær kompleksitet både på skadesstedet, men også globalt.
  6. Churchill N.W. et al. NeuroImage Clin. 2017;14,480–489, doi: 10.1016/j.nicl.2017.02.015Fra forfatterne: Dette studie brugte MR-skanning til at undersøge CBF og global funktionel forbindelse i den grå substans, sammen med FA og mean diffusivity i den hvide substans hos voksne atleter med mTBI i de første uger efter skaden. De viste blodgennemstrømningen faldt i frontal- og temporallapperne, med funktionelle effekter af blodgennemstrømningen set i regioner der involverer autonomisk regulering og behandling af følelser (cingulum, insula, og hippocampal gyri).
  7. Fidan E. et al. ASN Neuro 2018, 10:175909141877054, doi: 10.1177/1759091418770543Dette studie, der har brugt DTI og H-MRS, har vis små strukturelle (APP akkumulation sammen med nedgang i cholin og lipidmarkører) og metaboliske ændringer efter mTBI og rmTBI i den umodne hjerne. Disse fund forstærker evidensen bag commotionel skade ødelægger axonale membraner. Det kan være relevant for at forstå graden af funktionsnedsættelse efter mTBI eller rmTBI i den umodne hjerne.
  8. White E.R. et al. J Neurotrauma 2017, 34:5, 1111–23, doi: 10.1089/neu.2016.4638Sammenlignet med hanrotter, har unge hunrotter med mTBI vist signifikant forringelse i langtidspotentiering ved dag 1 der varede i 28 dage efter skaden. Denne grundforskning giver evidens for en kønsdimorfisme i hjernerystelsens patologi.
  9. De Beaumont L. et al. Cereb Cortex 2012, 22:1, 112–21 doi: 10.1093/cercor/bhr096
  10. Rathbone A.T.L. et al. Brain Behav Immun 2015, 46, 1–16, doi: 10.1016/j.bbi.2015.02.009Denne litteraturgennemgang opsummerer den nuværende evidens der støtter op om påstanden om neuroinflammation ved PCS og den potentielle rolle systemisk inflammation spiller ved vedvarende symptomer. Dette er den første artikel der introducerer post-inflammatorisk hjernesyndrom (PIBS) som et samlende begreb til at beskrive normale outcomes fra mange forskellige inflammatoriske skader.
  11. Villapol S. et al. Glia. 2017;65: 1423–38, doi: 10.1002/glia.23171mTBI i hanmus skabte en hurtig og udtalt kortikal mikroglia/makrofag aktivering hos hanmus, med en prominent aktiveret fænotype, med vedvarende peak fra en til syv dage. Som kontrast, fremmer TBI svagere mikroglia/makrofag fænotyper aktivering hos hunmus med en bifasisk proinflammatorisk peak ved fire timer til syv dage, og forsinket antiinflammatorisk peak efter 30 dage. Denne grundforskning giver yderligere evidens for kønsdimorfisme i patofysiologien for hjernerystelse.
  12. Barzó P. et al., J Neurosurg. 1996, 85:6 , 1113–21. doi: 10.3171/jns.1996.85.6.1113
  13. Dikranian K. et al. Exp Neurol 2008, 211:2 ,551–60. doi: 10.1016/j.expneurol.2008.03.012
  14. Zhou Y. et al. Radiology 2013, 267:3 ,880–90. doi: 10.1148/radiol.13122542
  15. Zagorchev L. et al. J Neurotrauma 2016, 33:1 ,29– 34. doi: 10.1089/neu.2014.3831
  16. Akamatsu Y. & Hanafy K., Neurotherapeutics 2020, doi: 10.1007/s13311-020-00840-7
Del artiklen på
Facebooktwitterlinkedin
Følg os på følgende sociale medier
Facebooktwitterlinkedininstagram